Родился 30 октября (11 ноября) 1864 года в станице Кобылянская Второго Донского округа Области Войска Донского (ныне станица Суворовская Волгоградской области) в семье священника.

В 1879 году окончил Новочеркасское духовное училище по первому разряду[1]. В 1886 году окончил Донскую духовную семинарию и поступил в Киевскую духовную академию. В 1887 году уволен из академии, согласно прошению.

17 апреля 1888 году рукоположён во священника к Покровскому храму слободы Анастасьевки Таганрогского округа области Войска Донского. Здесь же состоял заведующим и законоучителем Марфинской церковно-приходской школы и женской школы грамоты.

В 1893 году овдовел и поступил в Казанскую духовную академию.

16 ноября 1896 года пострижен в монашество ректором академии архимандритом Антонием (Храповицким).

В 1897 году окончил академию со степенью кандидата богословия и назначен преподавателем Таврической духовной семинарии. В этом же году возведён в сан архимандрита и определён ректором Олонецкой духовной семинарии.

В 1898 году — председатель Олонецкого епархиального училищного совета.

15 февраля 1902 года назначен ректором Тамбовской духовной семинарии, членом Тамбовской ученой архивной комиссии и Миссионерского братства.

29 февраля 1904 года в Свято-Троицком соборе Александро-Невской лавры рукоположён во епископа Козловского, викария Тамбовской епархии. 31 октября 1908 года назначен епископом Уфимским и Мензелинским и председателем Уфимского отдела Императорского православного палестинского общества.

17 апреля 1912 года назначен епископом Архангельским и Холмогорским и председателем Архангельского отдела Императорского православного палестинского общества.

Член Поместного Собора Православной российской церкви 1917—1918 годов, участвовал во всех трёх сессиях, член III, XIII, XV Отделов.

В годы гражданской войны и интервенции не возвращался в Архангельск, поручив временное управление епархией викарному епископу Пинежскому Павлу.

7 апреля 1919 года был возведён в сан архиепископа.

9 января 1920 года назначен временным управляющим Харьковской епархией, в 1921 году назначен архиепископом Харьковским и Ахтырским.

Не признал организованного властями в мае 1922 году обновленческого раскола. В августе того же года был арестован[7]. В октябре 1922 года выслан из Харькова в село Большие Котлы Московской губернии.

В 1924 году возведён в сан митрополита. 21 мая 1924 года включён в состав Священного Синода при святейшем Патриархе Тихоне.

В 1924 году арестован и приговорён к 3 годам лишения свободы.

С 1927 года временно управлял Воронежской епархией. В этом же году уволен на покой.

Скончался 7 апреля 1933 года в селе Федосьино Кунцевского района Московской области. Согласно его завещанию, был отпет как мирянин и погребён на кладбище станции Перхушково. 

Спустя 30 с лишним лет стараниями священника Сергия Орлова гроб с телом владыки был перенесён на церковное кладбище в Акулово. При перезахоронении оказалось, что тело митрополита Нафанаила нетленно.